Forma el Cantón de Santa Cruz, siendo su capital la localidad de Puerto Ayora, una de las ciudades más pobladas del conjunto, existen otros pequeños poblados en la isla, trabajando la mayoría de sus habitantes en la agricultura de pequeña escala.

Llamada en honor a la Cruz de Cristo, su nombre en inglés es el de un barco inglés de dicho nombre. Tiene una superficie de 986 km². La Estación Científica Charles Darwin y las oficinas centrales del Servicio del Parque Nacional están ubicadas aquí. En el SPNG opera un centro de crianza de tortugas donde estos quelonios son preparados para su reintroducción en su hábitat natural. La "parte alta" de Santa Cruz tiene una exuberante vegetación y es famosa por los túneles de lava. Una gran población de tortugas habita esta región. Caleta Tortuga Negra es un área rodeada de manglar en donde tortugas marinas, rayas y pequeños tiburones utilizan como lugar de apareamiento. Cerro Dragón, conocido por su laguna de flamencos y sus iguanas terrestres, también se encuentra en esta isla. "Tortuga Bay" una de las playas más famosas por sus cristalinas aguas para hacer snorkeling en la parte de playa Mansa y en playa Brava excelentes olas para practicar surf.